2025年10月5日，本课题组与南京中医药大学张毅楠教授课题组、康迈迪森医药科技有限公司和齐鲁制药公司合作，在《Journal of Medicinal Chemistry》上在线发表了题为“Structure-Based Optimization of HIF-2α Agonists That Synergistically Enhance Erythropoietin Production with PHD Inhibitors”的研究论文。本论文通讯作者为武大雷教授、庄静静老师、张毅楠教授和万小波博士，第一作者为课题组博士研究生郭梦琦和南京中医药大学博士研究生徐玮玮。山东大学微生物改造技术全国重点实验室为第一完成单位。

在全球范围内，约有10%的成年人受到慢性肾脏病（CKD）的影响。该疾病每年导致约120万人死亡，是重要的公共健康问题之一贫血作为CKD患者常见且严重的并发症，其发生风险随着肾功能减退而显著增加。在人体内，缺氧诱导因子2α（HIF-2α）是调控红细胞生成等生理过程的核心转录因子。正常情况下，HIF-2α的活性受到脯氨酰羟化酶（PHD）的精确调控，后者通过羟基化修饰促使HIF-2α降解。目前，已有六款小分子PHD抑制剂类药物获批上市，通过间接稳定并激活HIF-2α通路，用于治疗肾性贫血。然而，直接靶向HIF-2α的激动剂研发，目前仍处于早期探索阶段。

本研究在前期发现的HIF-2α激动剂M1001的基础上进行结构改造，通过分子/细胞水平筛选获得了新化合物SD-10。通过解析SD-10与HIF-2α-ARNT异二聚体蛋白复合物的共晶结构，精确揭示了其分子作用机制。药效学研究进一步表明，SD-10与已上市的PHD抑制剂Daprodustat（达普司他）联合使用时，在细胞及动物模型中均表现出良好的协同效应，能够更有效地促进促红细胞生成素（EPO）的分泌。该研究不仅深化了对HIF-2α激活机制的认识，也为开发新一代肾性贫血治疗药物提供了具有潜力的化合物。

本研究得到了山东省自然科学基金（ZR2022LSW019）、济南市高校创新团队项目（202228080）等项目资助。

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     https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c01257